Divenuto consigliere di Lionello, marchese di Ferrara e signore di Modena, Reggio, Polesine e Garfagnana, alla sua morte, il 1° ottobre 1450, essendo il figlio di questi, Niccolò III, minorenne, gli succedette nella conduzione della città. Fu lui l’ultimo marchese di Ferrara e primo duca di Modena e Reggio, dal 1452, per nomina dell’imperatore Federico III d’Asburgo, il quale l’anno seguente lo nominò anche conte di Rovigo, e di Ferrara, dal 1471, per nomina del papa Paolo II, dopo la quale morì, a distanza di pochi mesi.

Il suo governo, durato un ventennio, fu caratterizzato da stabilità, pace e prosperità. Ciò anche grazie alla sua diplomazia e accortezza, che consentirono una politica feconda, pur interpretata, anche, come ambigua e spregiudicata. A un’amministrazione improntata all’esaltazione di se stesso come principe giusto, corrispose nei fatti una ricaduta positiva e feconda su Ferrara e sul suo territorio.

Tra le sue iniziative principali, vanno annoverate l’istituzione del Consiglio di Giustizia (1453), l’opera di bonifica delle paludi del Polesine, l’espansione della città in direzione sud-est, denominata, appunto, addizione borsiana.

Non ebbe la cultura di Leonello d’Este, ma protesse le arti e l’università. Sempre a sua iniziativa si devono gli affreschi del Salone dei Mesi a Palazzo Schifanoia e numerose opere di recupero e ampliamento di edifici quali, tra gli altri, oltre allo stesso Palazzo Schifanoia, Palazzo Paradiso e le delizie di Belfiore e Belriguardo. Se la letteratura non ebbe lo stesso slancio avuto sotto il suo predecessore, l’architettura fiorì e fu lo stesso Borso a seguire personalmente i lavori della Certosa, all’epoca ubicata appena fuori le mura, in direzione nord-ovest.

Tre le commissioni di Borso, celeberrima è la sua Bibbia, il manoscritto miniato più prezioso d’Italia, realizzata tra il 1455 e il 1461. Fu affidata a una squadra di artisti, guidati dai miniatori Taddeo Crivelli e Franco Dè Russi, che lavorando alacremente ultimarono il capolavoro: 600 carte in pergamena miniate su entrambe le facciate.

«Vedi Leonello, e vedi il primo duce,
Fama de la sua età, l’inclito Borso,
Che siede in pace, e più trionfo adduce
Di quanti in altrui terre abbino corso.
Chiuderà Marte ove non veggia luce,
E stringerà al Furor le mani al dorso.

Di questo signor splendido ogni intento
sarà che il popul suo viva contento»

(L. Ariosto, Orlando Furioso, III, 45)